por Farm. Silvia Esper (Córdoba, Argentina)
Lo oímos nombrar miles de veces, se repite infinitamente en prospectos, interacciones, monografías…
Conozcamos un poco más acerca del omnipresente citocromo P-450.
El proceso de biotransformación de un fármaco tiene como función transformarlo en un metabolito que sea altamente polar y por consiguiente de fácil eliminación, una vez que ha sido absorbido, distribuído y metabolizado.
Los metabolitos resultantes son más polares y más fácilmente excretados por el riñón (en la orina) y por el hígado (en la bilis).
Esta biotransformación puede efectuarse mediante reacciones químicas espontáneas, pero la mayoría de los procesos requieren de catalizadores, enzimas celulares específicas.
El sistema enzimático más importante del metabolismo es el citocromo P-450, una superfamilia de enzimas microsomales que catalizan reacciones de oxidación de numerosos fármacos por su capacidad de transferencia de electrones.
El sistema citocromo P-450 está presente en todas las células de los mamíferos (excepto las células de la sangre y de los músculos esqueléticos), cataliza la oxidación de una amplia variedad de sustancias químicas y participa en el metabolismo de los esteroides y de los ácidos grasos.
El nombre citocromo P-450 se debe a que muestra en determinadas condiciones un espectro UV muy característico con un pico de absorbancia a 450 nm.
La mayor parte del citocromo P-450 se encuentra en el hígado, pero también hay cantidades significativas en el intestino delgado.
A nivel celular, se localiza en los alrededores del retículo endoplásmico, cerca de los microsomas.
Se conocen varios miles de citocromos P-450. En el hombre se conocen unos 50.
Este gran número de citocromos es consecuencia de la evolución genética de animales y plantas: cada vez que una planta ha desarrollado un nuevo alcaloide, el animal que se alimentaba con ella tenía que desarrollar una enzima (un nuevo citocromo P-450) que la inactivase.
La comparación de los citocromos P-450 de una especie animal y nosotros permite deducir la distancia evolutiva que nos separa.
Se han secuenciado por el momento 49 genes que codifican los citocromos P-450, cada uno de los cuales genera numerosas isoformas ( variante de una enzima citocromo P que deriva del mismo gen), que se clasifican según la homología existente en sus aminoácidos en:
-Familias de citrocromos P-450 (CYP, del inglés Cytochrome Pigment 450)
-Subfamilias CYP
-Genes individuales
La nomenclatura de estos genes, sigue el orden de su clasificación:
- las familias se caracterizan por un número: CYP3, CYP14, CYP26
- las subfamilias se identifican con una letra, p.ej. CYP3A, CYP3D
- los genes individuales reciben un número, p.ej. CYP3A4
Así es que podemos saber que el citocromo CYP3A4 pertenece a la familia 3, subfamilia A, gen 4.
Casi todos los CYPs pueden ser inducidos (activados) o inhibidos (inactivados).
Por ejemplo el CYP3A4, uno de los citocromos P450 más importantes, puede ser inducido por la rifampicina o la fenitoína.
Como este CYP metaboliza fármacos como la eritromicina, los opioides o la ciclosporina, la administración concomitante de los primeros con los segundos acelera el metabolismo de estos últimos lo que se puede traducir en un fracaso terapeútico.
Por el contrario, los CYPs pueden ser también inhibidos por algunos fármacos (p.ej. los antidepresivos, que inhiben la recaptación de serotonina, inhiben el CYP3A4).
En este caso, todos los fármacos que son metabolizados por este sistema enzimático verán su metabolismo inhibido o reducido, aumentando sus niveles plasmáticos y, consecuentemente su toxicidad.
Así, la eritromicina en combinación con la teofilina, aumenta los niveles plasmáticos de esta última produciendo efectos tóxicos.
Los citocromos P-450 más importantes desde el punto de vista clínico son los CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 y CYP2C19.
Otros notables son: CYP2E1, CYP2A6 , y CYP1A2.
Mecanismo de acción del citocromo P450
El sistema oxidativo del microsoma hepático
Este sistema es, con mucho, el más utilizado en el metabolismo de fármacos, tanto por la variedad de reacciones oxidativas a que da lugar como por el número de fármacos que lo utilizan.
El sistema se encuentra en la fracción microsómica del hígado, que corresponde a las membranas que conforman el retículo endoplásmico liso; por lo tanto, para llegar hasta estas membranas e interactuar con los elementos que en ellas asientan, los fármacos deben tener cierto grado de lipofilia.
Las enzimas que intervienen son oxigenasas que se encuentran adosadas a la estructura membranosa del retículo.
Utilizan una molécula de O2, pero sólo emplearán un átomo para la oxidación del sustrato (por ello se denominan monooxigenasas), mientras que el otro será reducido para formar agua (por ello se designan oxidasas mixtas), merced a la presencia de un donante externo de electrones.
Las actividades del sistema monooxigenasa requieren la integridad de un flujo de electrones que es canalizado por la NADPH-citocromo P-450-reductasa desde el NADPH (dinucleótido reducido de nicotinamida-adenina-fosfato) hasta un complejo formado por el sustrato o fármaco con una hemoproteína denominada citocromo P-450 (fig. 5-1).
(click sobre la imagen para ampliarla)
En ocasiones, los electrones son cedidos por el NADH (dinucleótido reducido de nicotinamida-adenina) mediante la actividad de la NADH-citocromo b5-reductasa que transfiere el NADH al citocromo b5.
Lo oímos nombrar miles de veces, se repite infinitamente en prospectos, interacciones, monografías…
Conozcamos un poco más acerca del omnipresente citocromo P-450.
El proceso de biotransformación de un fármaco tiene como función transformarlo en un metabolito que sea altamente polar y por consiguiente de fácil eliminación, una vez que ha sido absorbido, distribuído y metabolizado.
Los metabolitos resultantes son más polares y más fácilmente excretados por el riñón (en la orina) y por el hígado (en la bilis).
Esta biotransformación puede efectuarse mediante reacciones químicas espontáneas, pero la mayoría de los procesos requieren de catalizadores, enzimas celulares específicas.
El sistema enzimático más importante del metabolismo es el citocromo P-450, una superfamilia de enzimas microsomales que catalizan reacciones de oxidación de numerosos fármacos por su capacidad de transferencia de electrones.
El sistema citocromo P-450 está presente en todas las células de los mamíferos (excepto las células de la sangre y de los músculos esqueléticos), cataliza la oxidación de una amplia variedad de sustancias químicas y participa en el metabolismo de los esteroides y de los ácidos grasos.
El nombre citocromo P-450 se debe a que muestra en determinadas condiciones un espectro UV muy característico con un pico de absorbancia a 450 nm.
La mayor parte del citocromo P-450 se encuentra en el hígado, pero también hay cantidades significativas en el intestino delgado.
A nivel celular, se localiza en los alrededores del retículo endoplásmico, cerca de los microsomas.
Se conocen varios miles de citocromos P-450. En el hombre se conocen unos 50.
Este gran número de citocromos es consecuencia de la evolución genética de animales y plantas: cada vez que una planta ha desarrollado un nuevo alcaloide, el animal que se alimentaba con ella tenía que desarrollar una enzima (un nuevo citocromo P-450) que la inactivase.
La comparación de los citocromos P-450 de una especie animal y nosotros permite deducir la distancia evolutiva que nos separa.
Se han secuenciado por el momento 49 genes que codifican los citocromos P-450, cada uno de los cuales genera numerosas isoformas ( variante de una enzima citocromo P que deriva del mismo gen), que se clasifican según la homología existente en sus aminoácidos en:
-Familias de citrocromos P-450 (CYP, del inglés Cytochrome Pigment 450)
-Subfamilias CYP
-Genes individuales
La nomenclatura de estos genes, sigue el orden de su clasificación:
- las familias se caracterizan por un número: CYP3, CYP14, CYP26
- las subfamilias se identifican con una letra, p.ej. CYP3A, CYP3D
- los genes individuales reciben un número, p.ej. CYP3A4
Así es que podemos saber que el citocromo CYP3A4 pertenece a la familia 3, subfamilia A, gen 4.
Casi todos los CYPs pueden ser inducidos (activados) o inhibidos (inactivados).
Por ejemplo el CYP3A4, uno de los citocromos P450 más importantes, puede ser inducido por la rifampicina o la fenitoína.
Como este CYP metaboliza fármacos como la eritromicina, los opioides o la ciclosporina, la administración concomitante de los primeros con los segundos acelera el metabolismo de estos últimos lo que se puede traducir en un fracaso terapeútico.
Por el contrario, los CYPs pueden ser también inhibidos por algunos fármacos (p.ej. los antidepresivos, que inhiben la recaptación de serotonina, inhiben el CYP3A4).
En este caso, todos los fármacos que son metabolizados por este sistema enzimático verán su metabolismo inhibido o reducido, aumentando sus niveles plasmáticos y, consecuentemente su toxicidad.
Así, la eritromicina en combinación con la teofilina, aumenta los niveles plasmáticos de esta última produciendo efectos tóxicos.
Los citocromos P-450 más importantes desde el punto de vista clínico son los CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 y CYP2C19.
Otros notables son: CYP2E1, CYP2A6 , y CYP1A2.
Mecanismo de acción del citocromo P450
El sistema oxidativo del microsoma hepático
Este sistema es, con mucho, el más utilizado en el metabolismo de fármacos, tanto por la variedad de reacciones oxidativas a que da lugar como por el número de fármacos que lo utilizan.
El sistema se encuentra en la fracción microsómica del hígado, que corresponde a las membranas que conforman el retículo endoplásmico liso; por lo tanto, para llegar hasta estas membranas e interactuar con los elementos que en ellas asientan, los fármacos deben tener cierto grado de lipofilia.
Las enzimas que intervienen son oxigenasas que se encuentran adosadas a la estructura membranosa del retículo.
Utilizan una molécula de O2, pero sólo emplearán un átomo para la oxidación del sustrato (por ello se denominan monooxigenasas), mientras que el otro será reducido para formar agua (por ello se designan oxidasas mixtas), merced a la presencia de un donante externo de electrones.
Las actividades del sistema monooxigenasa requieren la integridad de un flujo de electrones que es canalizado por la NADPH-citocromo P-450-reductasa desde el NADPH (dinucleótido reducido de nicotinamida-adenina-fosfato) hasta un complejo formado por el sustrato o fármaco con una hemoproteína denominada citocromo P-450 (fig. 5-1).
(click sobre la imagen para ampliarla)
En ocasiones, los electrones son cedidos por el NADH (dinucleótido reducido de nicotinamida-adenina) mediante la actividad de la NADH-citocromo b5-reductasa que transfiere el NADH al citocromo b5. El fármaco en forma reducida se une, en primer lugar, al citocromo P-450 oxidado (Fe3+); posteriormente, el citocromo P-450 es reducido por la reductasa a citocromo P-450-Fe2+, y el complejo fármaco-citocromo P-450 reducido interactúa con el O2 molecular para formar un complejo terciario, el oxicitocromo P-450 (O2-P-450- Fe2+-FH); dicho complejo puede disociarse, dando lugar a un anión peróxido (O2 –·), regenerándose la hemoproteína férrica, citocromo P-450-Fe3+–FH.
Además, el complejo recibe un segundo electrón para formar sucesivamente otros complejos, de modo que en definitiva un átomo de oxígeno es transferido al sustrato para oxidarlo y el otro reacciona con dos protones para formar H2O; el sustrato oxidado queda liberado y el citocromo P-450 se regenera en forma férrica.
Es importante resaltar que en este proceso de oxidación por el citocromo P-450 está involucrado también el proceso de formación de radicales libres, es decir, la liberación de productos de reducción del oxígeno que no están acoplados a sustratos de hidroxilación, como son el anión superóxido (O2 –·), el peróxido de hidrógeno (H2O2) y, en el caso de la reacción 4, el agua.
Este anión superóxido se origina a partir del dioxígeno, compuesto con una gran capacidad de formar radicales libres.
La secuencia de reacciones que sufre el dioxígeno es la siguiente:
En el esquema de la figura 5-1 se indica también el llamado «shunt de peróxidos», en el cual un peróxido, como puede ser un alquilperóxido o un perácido (XOOH en el esquema) dona el átomo de oxígeno necesario para la hidroxilación del sustrato sin necesidad de otros donadores de átomos de oxígeno, como son el propio oxígeno molecular o la NADPH.
La formación, por tanto, de anión superóxido, peróxido de hidrógeno y, en especial, el radical hidroxilo altamente reactivo, tanto de una manera individual como por la acción conjunta de todos ellos, conlleva un alto potencial tóxico para células y tejidos a los que lesiona, bien por acción directa (p. ej., inactivación de sistemas enzimáticos) o de manera indirecta por estimulación de la peroxidación lipídica.
Además, el complejo recibe un segundo electrón para formar sucesivamente otros complejos, de modo que en definitiva un átomo de oxígeno es transferido al sustrato para oxidarlo y el otro reacciona con dos protones para formar H2O; el sustrato oxidado queda liberado y el citocromo P-450 se regenera en forma férrica.
Es importante resaltar que en este proceso de oxidación por el citocromo P-450 está involucrado también el proceso de formación de radicales libres, es decir, la liberación de productos de reducción del oxígeno que no están acoplados a sustratos de hidroxilación, como son el anión superóxido (O2 –·), el peróxido de hidrógeno (H2O2) y, en el caso de la reacción 4, el agua.
Este anión superóxido se origina a partir del dioxígeno, compuesto con una gran capacidad de formar radicales libres.
La secuencia de reacciones que sufre el dioxígeno es la siguiente:
En el esquema de la figura 5-1 se indica también el llamado «shunt de peróxidos», en el cual un peróxido, como puede ser un alquilperóxido o un perácido (XOOH en el esquema) dona el átomo de oxígeno necesario para la hidroxilación del sustrato sin necesidad de otros donadores de átomos de oxígeno, como son el propio oxígeno molecular o la NADPH.
La formación, por tanto, de anión superóxido, peróxido de hidrógeno y, en especial, el radical hidroxilo altamente reactivo, tanto de una manera individual como por la acción conjunta de todos ellos, conlleva un alto potencial tóxico para células y tejidos a los que lesiona, bien por acción directa (p. ej., inactivación de sistemas enzimáticos) o de manera indirecta por estimulación de la peroxidación lipídica.
Es cierto que los tejidos tienen normalmente mecanismos de defensa que les protegen de la acción tóxica de estos oxirradicales, como por ejemplo, superóxido-dismutasa, catalasa y glutatión-peroxidasa.
Sin embargo, si alguno de dichos sistemas enzimáticos se encuentra sobresaturado, se acumularán los oxirradicales en los tejidos y los lesionarán.
Sin embargo, si alguno de dichos sistemas enzimáticos se encuentra sobresaturado, se acumularán los oxirradicales en los tejidos y los lesionarán.
